Хинуклидил-3-бензилат

Хинуклидил-3-бензилат (англ. BZ — би-зэт) — 3-хинуклидиловый эфир бензиловой кислоты.

Синонимы[править | править код]

QNB, ЕА 2277 (США), T2532 (Великобритания), CS 4030, 3-хинуклидинил бензилат, З-хинуклидиловый эфир дифенилоксиуксусной кислоты, З-хинуклидиловый эфир дифенилгликолевой кислоты, 1-аза-бицикло(2.2.2)октан-3-ол бензилат; "agent buzz " CAS: 13004-56-3 (C₂₁H₂₃NO₃·HCl).

Физико-химические свойства[править | править код]

Белое кристаллическое вещество без вкуса и запаха с температурой плавления 164-167° C и температурой кипения 320° C. Представляет собой смесь D- и L- изомеров, примерно, равных по токсичности. Слабо растворим в воде. Растворим в разбавленных кислотах, большинстве растворителях, таких как спирт и хлороформ. Частично начинает разрушаться при длительном нагревании до 170° C, полностью - при нагревании до 200° C в течение 1-2 часов. Во влажном воздухе гидролизуется до бензиловой кислоты и 3-хинуклидинола за 3-4 недели.

Синтез[править | править код]

BZ получают из метилбензилата и 3-хинуклидинола.
Высокая стоимость конечного продукта обусловлена сложностью синтеза и высокой стоимостью исходных веществ.
3-хинуклидинол синтезируют из 4-метилпиридина.
Бензиловую кислоту получают из бензальдегида.
Огромное количество "олефиновых" и "ацетиленовых" гликолатов, таких как 302196, 302212 и 302282, 302537 и др. синтезировали и исследовали Baum B.M. и Stange H. (1965).
Синтезы 3-пиперидилгликолатов ряда дитрана приведены в патенте Biel J.H. (1957).

История BZ[править | править код]

1952 — Sternbach и Kaiser опубликовали метод синтеза бициклических спиртов, в том числе и 3-хинуклидинола.
1955 — John H. Biel в ходе поисков потенциального антидота для лечения отравлений нервно-паралитическими отравляющими веществами (далее — ОВ) синтезировал BZ.
1958 — Эджвудский Арсенал получает от фирмы Hoffmann-La Roche первый образец препарата под названием 3-хинуклидинил бензилат, позднее известного как BZ.
1959 — под давлением Пентагона в США развернута компания по подготовке общественного мнения к принятию на вооружение психохимических отравляющих веществ, получившая название "Операция Голубые Небеса". В этом же году начаты эксперименты по воздействию BZ на человека, а всего с 1959 по 1975 годы действие BZ было испытано на 2800 добровольцах.
1962 — в США начато промышленное производство BZ. В 1970-е годы BZ считался дорогим отравляющим веществом, так как производство 1 кг обходилось в 44 доллара, что в 11 раз дороже зарина
1968 — BZ впервые используется во Вьетнаме, в ходе операции под кодовым названием «Белое Крыло». Известно, по крайней мере, ещё о трёх случаях его использования против вьетнамской армии (май 1968 г., февраль 1969 г. и февраль 1979 г.). Результаты применения BZ признаны Пентагоном эффективными.
1975 — Национальный исследовательский центр (Арабская Республика Египет) во второй половине 1970-х интенсивно экспериментирует с BZ и EA 3443.
1979 — в журнале «Science» опубликована статья, в которой описано, как любой гражданин США может легко получить BZ, заказав его в фармацевтической компании Hoffmann-La Roche.
1980 — Югославия становится ещё одной страной имеющей в своих арсеналах BZ. В военно-химическом центре в городе Мостар освоено лабораторное производство BZ. Установка функционировала в течении четырех лет и первоначально была способна производить 5 кг BZ в сутки. Всего с 1976 по 1999 годы было произведено 300 тонн BZ.
1989 — в Арсенале Pine Bluff (штат Арканзас) на специально сконструированном оборудовании 200 рабочих, действуя в обстановке строгой секретности, приступают к уничтожению запасов BZ. За 27 лет в химических арсеналах США было накоплено 50 тонн BZ. Этого количества достаточно, чтобы 10 раз вызвать психоз у всего населения Земли. К январю 1990 года был закончен демонтаж оборудования и завод был закрыт.
1991 — международной комиссией подтверждён факт применения американцами одной из модификаций BZ во время войны в Персидском заливе. Заключение было сделано на основе анализа видеоматериалов, на которых запечатлены изменения мимики и походки, характерные для отравления этим ОВ. Кроме того BZ был обнаружен в образцах мочи.
1992 — неподтверждённые данные о применении BZ или аналогичного ОВ в Мозамбике
1995 — неподтверждённые данные о применении BZ боснийскими сербами против мусульман-беженцев.
1999 — неподтверждённые данные о применении BZ югославской армией против косовских албанцев.

По одной из версий, история открытия BZ очень напоминает случай с открытием LSD. Один из сотрудников фирмы La Roche случайно принял 0,5 мг препарата Ro 2-3308 и пережил лёгкий атропиновый психоз с дезориентацией, несвязной речью, сухостью во рту и расширением зрачка. Полностью несчастный химик пришёл в себя только на четвёртый день. Как выяснилось позже, причиной отравления стал бензилат 3-хинуклидинола[26].

С начала 1960-х годов BZ активно изучался в СССР и фигурировал в документах как "Агент 78", но предпочтение было отдано его жидкому аналогу ПСТ-40.
В настоящее время бензилат 3-хинуклидинола продолжает широко применяться в экспериментальной медицине.

Токсичность для человека[править | править код]

Пионером в изучении пиперидилгликолатов по праву можно считать Abood L.G., который вместе с коллегами в 1957-1965 годах опубликовал большое количество работ, касающихся фармакологических свойств данной группы. Однако, экспериментальная работа велась в основном на животных и in vitro.

Основная работа по изучению воздействия BZ на человека проводилась в Биомедицинской Лаборатории Эджвудского Арсенала в 1964-1969 годах. Sidell в обзорной статье обобщил результаты 23 экспериментов на добровольцах, проведённых за эти годы. Основываясь на этих данных, он пришёл к выводу, что BZ по своему действию на центральную нервную систему в 20 раз сильнее атропина и только в три раза превосходит применяемый в медицине скополамин. Но действие BZ в 6-9 раз продолжительнее.

Противоречивые данные о токсичности BZ вызваны различными условиями эксперимента, такими как: путь введения, способ возгонки, используемый растворитель, критерии оценки небоеспособности и др.
Наиболее исчерпывающий отчёт, в котором обобщены данные испытания BZ на 362 добровольцах, представил в 1963 году майор James S. Ketchum. Тем не менее, наиболее важные документы, касающиеся испытания BZ на людях в полевых условиях, остаются засекреченными.

Ингаляционный путь введения BZ

Считается, что при вдыхании аэрозоля BZ, даже с наиболее эффективным размером частиц около 1 мкм, необходимы дозы в 2 раза большие, чем при внутривенном введении. Однако, приводимые в разных источниках данные часто отличаться в 3 раза и зависят от применяемой методики. Это касается и индекса безопасности (LD50/ED50): от 40 (Ketchum J.S.) до 1 000 (SIPRI, 1973) и выше.

Наиболее часто встречаемая в литературе выводящая из строя концентрация ICt50 - 112 мг·мин/м³, но согласно данным Ketchum et al., она может быть в 2 раза меньше ICt50 - 60 мг·мин/м³. В экспериментах, проводившихся в 1962 году, были получены следующие данные (экспериментатор неизвестен):

ICt30 118 мг·мин/м³ — концентрация, выводящая из строя 30% поражённых;
ICt50 170 мг·мин/м³ — концентрация, выводящая из строя 50% поражённых;
ICt84 347 мг·мин/м³ — концентрация, выводящая из строя 84% поражённых.

Ещё в одном исследовании приводятся такие данные об ингаляционной токсичности BZ:

66-124 мг·мин/м³ — незначительное ухудшение зрения, вызванное расширением зрачков, замедление мыслительных процессов, умеренное расстройство координации движений;
102-152 мг·мин/м³ — галлюцинации, спутанность сознания, бессвязная речь, нарушение памяти и внимания;
110-165 мг·мин/м³ — ступор или кома, сменяемые через 10-15 часов возбуждением с галлюцинациями и неадекватным поведением.

LCt50 (расчётная): 200 000 мг·мин/м³ (по другим данным 110 000 мг·мин/м³).

Инъекционный путь введения BZ

Freedman в экспериментах на авиасимуляторе, в которых приняли участие 18 пилотов ВВС США, приводит следующие данные:

0,5 - 1 мкг/кг — эффекта нет;
свыше 2 мкг/кг — незначительные изменения артериального давления, тахикардия, затруднения при решении простых математических задач;
свыше 4 мкг/кг — неправильная оценка показаний приборов, нарушение внимания и ориентации, выраженные соматические нарушения; даже через 3 часа после инъекции пилоты не способны управлять самолётом.

LD50 (расчётная): 0,5-3,0 мг/кг, в/в.

Приём внутрь (per os) Попытки использовать 3-хинуклидинил бензилат в качестве средства для лечения паркинсонизма потерпели неудачу. При приеме 0,1 мг трижды в день у трети пациентов появились выраженные побочные эффекты. При приёме внутрь действие BZ слабее в 0,9 раза, чем от инъекции такой же дозы.

Попадание на кожу BZ плохо проникает через неповреждённую кожу, при нанесении растворов BZ в пропиленгликоле всасывается всего 5-10% вещества. Диметилсульфоксид (DMSO) увеличивает проницаемость кожи для BZ в 25 раз.

В ходе исследования около 800 гликолатов были получены жидкие ОВ, способные проникать через кожные покровы лучше, чем BZ. Особенно перспективными в этом отношении оказались EA 3443 и EA 3834, которые представляют собой маслянистые жидкости и имеют лучшие тактико-технические характеристики. По некоторым данным, в бывшем СССР выбор также был сделан в пользу жидких гликолатов, а точнее EA 3167, галлюциногену даже более сильному, чем BZ и вызывающему психоз, который может длиться до 10 дней.

Этот путь введения холинолитиков заинтересовал и ЦРУ, которое финансировало исследование EA 3167, наиболее подходящего отравляющего вещества для этой цели. Спецслужбы интересовала возможность этих веществ вызвать психоз при касании человеком предметов с нанесенным на них ОВ, или даже при рукопожатии.

Клиническая картина отравления[править | править код]

Начало действия отсроченное. Появление первых симптомов сильно зависит от полученной дозы (от 30 мин до 24 часов). В среднем, через 2 часа после вдыхания аэрозоля и до 36 часов при попадании BZ на кожу. Лаборатория Химических Исследований и Разработок Эджвудского Арсенала в руководстве, опубликованном в 1965 году, так описывает развитие симптомов при поражении BZ:

1-4 часа - тахикардия, головокружение, атаксия, рвота, сухость во рту, затуманенное зрение, спутанность сознания, заторможенность переходящая в ступор, затруднения при ходьбе;
4-12 часов - неспособность реагировать на окружающую обстановку и двигаться;
12-96 часов - повышенная активность, непредсказуемое поведение;
48-96 часов - постепенное возвращение к нормальному состоянию.

Центральная нервная система Первыми симптомами отравления обычно являются сильная сонливость, переходящая в оцепенение. Речь неразборчивая, мыслительные процессы замедлены, внимание нарушено. Если в организм человека поступило не более 4 мкг/кг, клиника отравления этим и ограничивается.
В более тяжёлых случаях развивается типичный атропиновый делирий: галлюцинации, преимущественно зрительные, устрашающего характера, двигательное беспокойство, тревога, бессонница. Характерны жалобы на ощущение слабости, особенно в ногах, хотя мышечная сила не уменьшается. Пораженный может защищаться от галлюцинаторных образов или бороться с ними. Теряется ориентировка в месте, времени и окружающей обстановке. Довольно типичны явления негативизма - сопротивление и отрицательное отношение к любым внешним воздействиям: приказам, попыткам оказать медицинскую помощь или эвакуировать пострадавшего. Интересной особенностью психоза являются светлые промежутки, во время которых пострадавший может довольно адекватно отвечать на вопросы. Но уже через несколько минут он вновь погружается в сложный мир собственных галлюцинаций.
Иногда развивается "Folie a deux"(или "carphologia"), психическое расстройство, при котором один из поражённых вовлекается в бредовую реальность другого (например, когда один начинает играть в теннис воображаемой ракеткой, другой начинает ему подыгрывать).
В этот период повышенная агрессивность, характерная для отравления BZ, представляет серьёзную опасность как для пострадавшего, так и для окружающих.
Постепенно психоз идет на убыль, галлюцинации становятся мене красочными, например, вместо огромных животных человек начинает видеть мышей или насекомых. Пострадавший начинает осознавать, что с его мыслительными способностями не всё в порядке. В этот период могут возникнуть параноидальные идеи.
Обычно, возвращению в нормальное состояние предшествует крепкий восстанавливающий сон. После выздоровления отмечается частичная или полная амнезия (пострадавший не помнит происходящего).

Глаза
Мидриаз (расширение зрачка), снижение остроты зрения, особенно вблизи. При попадании в глаза вызывает покраснение и жжение.

Кожа и слизистые оболочки
Сухость во рту, слюна становится вязкой и тягучей. Часто, из-за сухости во рту, люди способны разговаривать только шёпотом. Глотание затруднено, болезненное. Покраснение кожных покровов происходит за счёт снижения тонуса капилляров. Кожа сухая, горячая на ощупь.

Сердечно-сосудистая система
Через 3-4 часа после поражения — тахикардия, редко превышающая 150 уд./мин, и небольшое повышение артериального давления.

Желудочно-кишечный тракт
Тошнота, возможна рвота, снижение перистальтики кишечника. Аппетит отсутствует, поражённые могут отказываться от пищи и воды сутки и более.

Другие симптомы
Затрудненное мочеиспускание, которое при тяжёлом отравлении может длиться до 16 часов.

Смерть может наступить в результате гипертермии — резкого повышения температуры тела (при дозировках в 1000-2000 раз превышающую эффективную) или путём нанесения себе тяжёлых увечий в состоянии делирия.

Лечение отравлений[править | править код]

До середины 1960-х годов фармакологи считали, что специфического антидота при отравлении ядами типа атропина не существует. Однако, еще в 1864 году Kleinwachter I. успешно использовал при отравлении белладонной калабарские бобы, содержащие алкалоид физостигмин, который относится к группе ингибиторов холинэстеразы.

Лечение начинают, обычно, с 1-2 мг физостигмина, с интервалом от 15 минут до нескольких часов, в зависимости от тяжести поражения, а общая доза на курс лечения может достигать нескольких сот миллиграмм. Следует учитывать, что физостигмин действует гораздо слабее, если вводится через 4-6 часов после начала действия BZ. По мнению Ketchum J.S., синтезированные позже неостигмин и пиридостигмин не имеют явных преимуществ. Физостигмин является табельным антидотом при поражении ОВ типа BZ в армии США.

Имеются данные об эффективности такрина (тетрагидроаминоакридина) при экспериментальных психозах, вызванных холинолитиками. Внутривенное введение такрина ведет к исчезновению галлюцинаций, восстанавливает мышечный тонус. К сожалению, такрин вызывает кратковременное улучшение, и при этом оказывает токсическое действие на печень. Тем не менее, в Чехословакии было синтезировано 7-метоксипроизводное такрина (7-MEOTA), более эффективное и в 7 раз менее токсичное. В 1991 году таблетки, содержащие 100 мг 7-MEOTA, стали табельным антидотом чехословацкой армии при отравлении BZ.

Введение нейролептиков, например аминазина, может резко ухудшить состояние и вызвать развитие комы. В эксперименте йохимбин, в дозе 5-10 мг, улучшал психическое состояние при отравлении дитраном.

В Армии США рекомендована следующая схема медицинской помощи при поражении ОВ группы BZ:

1. В большинстве случаев лечение симптоматическое. Следует обратить внимание на спокойное и дружелюбное отношение к пораженным, особенно к тем, кто сохранил способность к передвижению. Предметы, которыми пораженный может нанести повреждения себе и окружающим, или проглотить, должны быть удалены.

2. Для профилактики теплового удара при температуре воздуха выше 25°C снимают с пострадавшего одежду и переносят его в затенённое место с хорошей циркуляцией воздуха. При повышении температуры тела до 39°C проводят энергичное охлаждение - обтирание прохладной водой (но не льдом!).

3. При необходимости вводится антидот - 2-3мг физостигмина. Инъекции можно повторять с интервалом от 15 мин до 1 часа. После достижения эффекта переходят на медленное внутривенное введение физостигмина по 2-4 мг каждые 1 - 2 часа. При первой же возможности переходят на прием антидота в виде таблеток - 2-5 мг каждые 1 - 2 часа.

4. Вещества периферического действия, такие как пиридостигмин, неостигмин и пилокарпин, не могут служить заменой физостигмину и не должны применяться.

В Вооружённых Силах СССР рекомендована несколько иная схема лечения отравлений веществами типа BZ:

Непосредственно на поле боя - надеть на поражённого противогаз и после установления диагноза ввести антидот - 0,3-0,5 мл аминостигмина; На следующем этапе эвакуации (МПП - Медицинский Пункт Полка) - у поражённого отбирают оружие, изолируют, и при необходимости фиксируют к носилкам. Проводят дезинтоксикационную и симптоматическую терапию:

Аминостигмин, 1 доза в/м;
Введение физраствора 500-1000 мл;
Введение 40% раствора глюкозы - 20-40 мл;
Введение сернокислой магнезии 25% - 4-10 мл в/м;
Анаприлин в таблетках 0,01-0,04 и другие бета-адреноблокаторы;
Такрин по 1-2 мл покапельно;
Один из следующих препаратов: эзерин 0,1% - 0,5-1 мл, аминостигмин 0,1%-1 мл;
Галантамин 1% по 0,25-1 мл.

Нейролептики противопоказаны, но при при сильном возбуждении можно использовать трифтазин. На следующем этапе специализированной помощи продолжают введение антидотов, типа такрина. При необходимости повторяют дезинтоксикационную терапию с применением 5-окситриптофана, аминокислот, холина.

Интересен факт применения нервно-паралитических ОВ, таких как амитон и VX, для лечения поражений BZ. VX оказывал защитное действие при отравлении BZ в дозе (1,5-1,7 мкг/кг, внутривенно). И наоборот, BZ показал себя как неплохой антидот при поражении V-газами, собственно, как и планировалось его первоначально использовать. Но ещё более невероятным может показаться сообщение о том, что теперь уже антидот BZ, упоминаемый выше такрин, рассматривается как потенциальный инкапаситант!

Боевое применение[править | править код]

Снят с вооружения Армии США. Боеприпасы снаряженные BZ имели маркировку два красных кольца и надпись "BZ GAS". Применялся в кассетных бомбах, термических генераторах аэрозолей (6 кг BZ) , пиротехнических шашках (5 кг BZ).

В 1962 году на вооружение армии США были приняты кассетные авиабомбы снаряженные BZ — 175-фунтовая M44 и 750-фунтовая CBU-5/B и M43. В 1966 году их заменили более совершенной CBU-16/A. Одна такая кассета была укомплектована 40 авиационными бомбами BLU20/B23 весом 860 г каждая. Бомбометание кассетами M43 и CBU-5/B могло производиться с высот свыше 1900 м, с последующим открытием кассет на высоте 1400 м.[24]

Для распыления BZ в основном применялись термические составы, так как при возгонке взрывом может разрушаться до 50% отравляющего вещества. Пиротехнические составы для термической возгонки BZ состоят обычно из окислителя (чаще всего бертолетова соль), топлива (сера, сахароза, лактоза), замедлителя, одновременно служащего для снижения температуры горения состава (MgCO₃, NaHCO₃) и непосредственно отравляющего вещества.
В качестве примера можно привести следующий состав: KClO₃ - 23%, NaHCO₃ - 18%, сера - 9%, оставшиеся 50% приходятся на долю BZ. При горении такой смеси в боевое состояние переходит только 50% отравляющего вещества. В дальнейшем состав пиротехнической смеси модифицировался, кроме BZ эксперименты велись и с другими ОВ этой группы: EA 3580, EA 3834.

Для EA 3834A (солянокислая соль EA 3834) был предложен пиротехнический состав на основе 3,3- бис(азидометилоксэтана). При горении этой смеси образуются частицы ОВ оптимального размера 0,5-5 микрон.