Прионы
Прио́ны (от англ. proteinaceous infectious particles — белковые заразные частицы) — особый класс не содержащих нуклеиновых кислот (чисто белковых) инфекционных агентов, вызывающих тяжёлые заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных (т. н. «медленные инфекции»). Белок, обладающий аномальной трехмерной структурой, способен прямо или опосредованно катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный — прионный. Механизм конформационного перехода в настоящее время (2007 г.) неизвестен.
История[править | править код]
Во второй половине XX века врачи столкнулись с необычным заболеванием человека — постепенно прогрессирующим разрушением головного мозга, происходящим в результате гибели нервных клеток. Это заболевание получило название губчатой энцефалопатии. Похожие симптомы были известны давно, но наблюдались они не у человека, а у животных (скрейпи овец), и долгое время между ними не находили достаточной обоснованной связи.
Новый интерес к их изучению возник в 1996 г., когда в Великобритании появилась новая форма заболевания, обозначаемая как «новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD)».
Важным событием было распространение «Коровьего бешенства» в Великобритании, эпидемия которого началась в 2001 г (?) и охватила несколько европейских стран. Заболевание связывают с использованием «прионизированной» костной муки в кормах и премиксах, изготовленной из туш павших или заболевших животных, возможно, и не имевших явных признаков заболевания.
Пути переноса причинного фактора болезни, механизмы проникновения прионов в организм и патогенез заболевания изучены пока недостаточно.
Свойства молекул[править | править код]
N-концевой участок белка релаксирован и не поддается рентгеноструктурному анализу.
Прионовые белки млекопитающих не сходны с прионовыми белками дрожжей по аминокислотной последовательности. Несмотря на это, основные структурные особенности (формирование амилоидных волокон и высокая специфичность, препятствующая передаче прионов от одного вида организмов к другому) у них общие. Вместе с тем, прион, отвечающий за коровье бешенство, обладает способностью передаваться от вида к виду.
Правый рисунок — модель двух конформаций приона; слева известная, нормальная, конформация структуры терминального участка C-terminal PrPC. (для отображения/загрузки см. RCSB Protein Databank).
Молекулярные основы патогенеза[править | править код]
В ходе исследований мозговых тканей умерших от прионных инфекций животных, было показано, что прионы не содержат нуклеиновых кислот, а представляют собой белки. Одним из первых охарактеризованных прионнных белков стал PrP (от англ. prion-related protein или protease-resistant protein) массой около 35 кДа. Известно, что PrP может существовать в двух конформациях — «здоровой» — PrPC, которую он имеет в нормальных клетках (C — от англ. cellular - "клеточный"), в которой преобладают альфа-спирали, и «патологической» — PrPSc, собственно прионной (Sc- от англ. scrapie), для которой характерно наличие большого количества бета-тяжей. При попадании в здоровую клетку, PrPSc катализирует переход клеточного PrPC в прионную конформацию. Накопление прионного белка сопровождается его агрегацией, образованием высокоупорядоченных фибрил (амилоидов), что в конце концов приводит к гибели клетки. Высвободившийся прион, по-видимому, оказывается способен проникать в соседние клетки, также вызывая их гибель.
Функции белка PrPC в здоровой клетке пока не определены. В норме белок PrPC ассоциирован с клеточной мембраной, гликозилирован остатком сиаловой кислоты. Он совершает циклические переходы внутрь клетки и обратно на поверхность в ходе эндо- и экзоцитоза. Один такой цикл длится около часа. В эндоцитозном пузырьке или на поверхности клетки молекула PrPC может разрезаться протеазами на две примерно равные части.
До конца механизм спонтанного возникновения прионных инфекций не ясен. Считается (но ещё не полностью доказано), что прионы образуются в результате ошибок в биосинтезе белков. Мутации генов, кодирующих прионный белок (PrP), ошибки трансляции, процессы протеолиза — считаются главными кандидатами на механизм возникновения прионов.
Есть данные, дающее основание считать, что прионы являются не только инфекционными агентами, но и имеют функции в нормальных биопроцессах. Так, например, существует гипотеза, что через прионы осуществляется механизм генетически обусловленного стохастического старения.
Классификация[править | править код]
| Прионы млекопитающих — возбудители губчатой энцефалопатии | ||||
|---|---|---|---|---|
| ICTVdb Code | Заболевание | Носитель | Название приона | PrP изоформа |
| 90.001.0.01.001. | Скрейпи | овцы и козы | Прион скрейпи | OvPrPSc |
| 90.001.0.01.002. | Трансмиссивная энцефаломиопатия норок (ТЭН) | Норки | Прион ТЭН | MkPrPSc |
| 90.001.0.01.003. | Chronic wasting disease (CWD) | Олени | CWD прион | MDePrPSc |
| 90.001.0.01.004. | Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (ГЭКРС) | Коровы | Прион ГЭКРС | BovPrPSc |
| 90.001.0.01.005. | Губчатая энцефалопатия кошачьих (ГЭК) | Кошки | Прион ГЭК | FePrPSc |
| 90.001.0.01.006. | Exotic ungulate encephalopathy (EUE) | Nyala and greater kudu | Прион | NyaPrPSc |
| 90.001.0.01.007. | Куру | Люди | Прион куру | HuPrPSc |
| 90.001.0.01.008. | Болезнь Крейцфельда-Якоба (БКЯ) | Люди | Прион БКЯ | HuPrPSc |
| (New) Variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD, nvCJD) | Люди | vCJD прион | HuPrPSc | |
| 90.001.0.01.009. | Синдром Герстманна—Штройслера—Шейнкера (GSS) | Люди | GSS прион | HuPrPSc |
| 90.001.0.01.010. | Хроническая семейная бессониица (ХСБ) | Люди | Прион ХСБ | HuPrPSc |
Этиология[править | править код]
Человек может заразиться прионами, содержащимися в пище, так как они не разрушаются ферментами пищеварительного тракта. Беспрепятственно проникая через стенку тонкого кишечника, они в конечном итоге попадают в центральную нервную систему. Так переносится новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD), которой люди заражаются после употребления в пищу говядины, содержащей нервную ткань из голов скота, больных бычьей губчатой энцефалопатией (BSE, коровье бешенство).
Прионы могут проникать в тело и парентеральным путем. Были описаны случаи заражения при внутримышечном введении препаратов, изготовленных из человеческих гипофизов (главным образом гормоны роста для лечения карликовости), а также заражение мозга инструментами при нейрохирургических операциях, поскольку прионы устойчивы к применяемым в настоящее время термическим и химическим методам стерилизации. Эта форма болезни Крейтцфельдта-Якоба обозначается как ятрогенная (1CJD).
При определенных, неизвестных условиях, в организме человека может произойти спонтанная трансформация прионового протеина в прион. Так возникает так называемая спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (sCJD), впервые описанная в 1920 г. независимо друг от друга Гансом Герхардом Крейтцфельдтом и Альфонсом Марией Якобом. Предполагается, что спонтанное возникновение этой болезни связано с фактом, что в норме в человеческом теле постоянно возникает небольшое количество прионов, которые эффективно ликвидируются клеточным Аппаратом Гольджи. Нарушение этой способности «самоочищения» клеток может привести к повышению уровня прионов выше допустимой границы нормы и к их дальнейшему неконтролируемому распространению. Причиной возникновения спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба согласно этой теории является нарушение функции Аппарата Гольджи в клетках.
Особую группу прионовых заболеваний представляют собой наследственные (врожденные) болезни, вызванные мутацией гена прионового протеина, который делает возникший прионовый протеин более подверженным спонтанному изменению пространственной конфигурации и превращения их в прионы. К этой группе наследственных заболеваний относится и наследственная форма болезни Крейтцфельдта-Якоба (fCJD), которая наблюдается в ряде стран мира.
При прионовой патологии наивысшая концентрация прионов обнаружена в нервной ткани зараженных людей. Значительное количество прионов встречается в лимфатической ткани. Наличие прионов в биологических жидкостях, включая слюну, пока не было однозначно подтверждено. Если представление о постоянном возникновении небольшого количества прионов верно, то можно предположить, что новые, более чувствительные методы диагностики откроют это количество прионов, разбросанное по различным тканям. В данном случае, однако, речь пойдет о «физиологическом» уровне прионов, которые не представляют собой никакой угрозы для человека.
Пути заражения[править | править код]
Очень мало известно о молекулярном характере прионов, вызывающих заболевания. Заражение могут вызвать примерно 100 000 молекул, которые в большинстве случаев образуют большие скопления. Значение агрегации отдельных молекул в ассоциации для вирулентности прионов пока не известна. Нельзя исключить, что вирулентными являются и отдельные молекулы прионов. Из некоторых экспериментов следует, что для возникновения прионов в ткани достаточно лишь временного контакта ткани с материалом, содержащим прионы, и нет необходимости, чтобы прионы были навсегда внесены в организм. Этот риск является актуальным, например, в связи с использованием хирургических инструментов, зараженных прионами. Процесс трансформации «здоровых» прионовых протеинов в прионы может быть инициирован простым контактом здоровых тканей с прионами, зафиксированными на хирургическом инструменте.
Ход болезни и распространение прионов по организму зависит от типа приона. Прионы отличаются составом аминокислот, характерных для данного вида, определяемых видовым геном прионового протеина, а также так называемыми посттрансляционными модификациями или степенью гликозилирования базовой белковой цепочки. Посттрансляционная модификация значительно влияет на характеристики прионов и именно ей приписывают разницу между так называемыми прионовыми родами. В случае нового варианта (nvCJD) был пока что описан лишь один вид приона, сходный с прионами скота, зараженного бычьей губчатой энцефалопатией. Поэтому течение заболевания у человека и животных, зараженных новым вариантам, практически одинаков. У прочих видов живых существ, однако, известно много прионовых родов. У овец были описано примерно два десятка таких родов, которые не вирулентны для человека. Течение овечьего прионового заболевания в зависимости от рода прионов и драматически отличается — от очень быстрого, с практически внезапной гибелью, до медленного, затяжного.
Нетипичные случаи клинического течения нового варианта у скота, зараженного бычьей губчатой энцефалопатией, которые имели место в Японии и Италии, наводят на мысль о существовании большего количества родов бычьих прионов. Если бы этот род бычьих прионов попал в организм человека, следовало бы ожидать возникновение нового варианта с симптомами и клиническим течением, отличными от известных случаев.
У пациентов, больных болезнью Крейтцфельдта-Якоба, прионы распространяются в нервной системе, тканях глаза и лимфатических тканям, включая миндалины, селезенку, а также в слепой кишке. Наибольшее количество прионов находится в нервной системе, а наименьшее — в лимфатической ткани.
Пока что не был зарегистрирован ни один случай переноса нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD) при медицинском вмешательстве, что является, разумеется, хорошей новостью. С другой стороны, специалисты предупреждают о преувеличенном оптимизме, прежде всего в условиях Великобритании, так как инкубационный период может быть достаточно долгим (от 5-8 месяцев до 10-15 лет).
Прионы и медицинские инструменты[править | править код]
Прионы очень стойки к обычным методам дезинфекции. Ионизирующее, ультрафиолетовое или микроволновое излучение на них практически не действует. Дезинфекционные средства, обычно используемые в медицинской практике, действуют на них лишь в очень ограниченной мере. Надежно их ликвидируют дезинфицирующие реактивы — сильные окислители, разрушающе действующие на протеины.
Другое затруднение представляет собой стойкость прионов к высоким температурам. Даже при автоклавировании при 134 °C в течение 18 минут невозможно достичь полного разрушения прионов, и прионы «выживают» в форме, способной вызвать заражение. Стойкость к высоким температурам еще более возрастает, если прионы засохнут на поверхности металла или стекла или если образцы перед автоклавированием были подвергнуты действию формальдегида.
В Великобритании, где новый вариант является очень серьезной проблемой, по этим причинам уже используются одноразовые хирургические инструменты для тонзиллэктомии. В будущем напрашивается альтернативное решение: создания новых инструментов, с учётом повышенных требований к очистке и обеззараживанию. Одноразовое использование инструментов согласно принципам ВОЗ требуется в случае стоматологического обслуживания пациентов с диагностированным прионным заболеванием или в случае подозрения на него.
Намного более сложным решением этой проблемы является лечение пациентов группы риска. К ним относятся пациенты, которые подверглись операциям, при которых была использована потенциально зараженная твердая мозговая оболочка, или пациенты из семей с наследственной формой болезни Крейтцфельдта-Якоба. ВОЗ в этом случае не требует никаких специальных мер. Британский Консультационный научный комитет по губчатой энцефалопатии в своем решении в 1998 г. счел возможным ограничиться более тщательной очисткой и обеззараживанием инструментов, в сочетании с более длительным автоклавированием.
Прионные заболевания человека[править | править код]
Наиболее известные прионные инфекции, связанные с поражением головного мозга:
- болезнь Кройтцфельдта — Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease);
- фатальная семейная бессонница (Fatal Familial Insomnia);
- болезнь Куру (Kuru), связана с ритуальным каннибализмом в некоторых странах Океании;
- синдром Герстманна — Штройслера — Шейнкера (Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease).
Потенциальная опасность для человека[править | править код]
Несмотря на незначительное количество явных случаев прионных заболеваний у людей, многие специалисты считают, что имеется высокая степень опасности «медленных» инфекций для человека.
Имеются данные, что источником распространения могут быть стоматологические процедуры, связанные с попаданием прионов в кровяное русло.
Под подозрение попал также лецитин животного происхождения, что вызвало сокращение применения его в фармакологической промышленности, и вытеснение растительным (в основном, соевым) лецитином.
Исследования прионов дрожжей и др. микромицетов[править | править код]
Прион-подобные белки, поведение которых подобно поведению PrP найдены в природных популяциях микромицетов и дрожжей. Исследования прионов дрожжей подтвердили гипотезу о том, что превращение белков в приононное состояние зависит только от белков. Было показано, что прионы, экстрагированные из клеток, могут служить «семенами» образования прионов в пробирке. Одним из наиболее хорошо изученных белков, склонных к образованию прионов у дрожжей — фактор терминации трансляции (eRF3), который образует так назваемые PSI+ клетки. Такие клетки имеют изменёное физиологичеcкое состояние и изменённый уровень выражения некоторых генов, что позволило выдвинуть гипотезу о том, что у дрожжей образование прионов может играть адаптативную роль [1] .
Критика[править | править код]
Mark Purdy и David R. Brown предположили, что металлоионы, взаимодействуя с протеинами приона могут быть причиной развития прион-индуцированных (prion-mediated) заболеваний.[2]
Purdy провёл кластерное эпидемиологическое исследование при прионных заболеваниях в районах с низкой концентрацией меди в почвах.
См. также[править | править код]
Литература[править | править код]
Источники[править | править код]
- ing. Jaroslav Petr, DrSc. Phony a ustni dutina. Progresdent, 2004, № 2, s. 12-16
Ссылки[править | править код]
На английском языке[править | править код]
- Mad Cow Disease Инфорация о коровьем бешенстве, Center for Global Food Issues.
- Madcowering A BSE-TSE blog.
- The Pathological Protein - Mad Cow, Chronic Wasting, and Other Deadly Prion Diseases (2003, updated online 2005). Philip Yam, Scientific American magazine writer and News Editor.
- Прионные заболевания (2003). Dr. Sean Heaphy, Leicester University.
- Prion Diseases and the BSE Crisis (1997). Статья Stanley Prusiner — первооткрывателя прионов, из Science magazine.
- Britannica Nobel: Прион, 1997
- ICTVdb 90.001.0.01. Mammalian Prions
- Официальная страница сайта о болезни коровьего бешенства Mad Cow Disease
- News & Views on Mad Cow Disease, Mad Deer Disease, Chronic Wasting Disease, and Bovine Spongiform Encephalopathy
- Biography of Dr Prusiner
- Science Daily статья о вакцине против прионных заболеваний
- Science Daily article on transmission of prions through soil
- Хороший обзор по прионам из Science Creative Quarterly
| Эта статья должна быть полностью переписана. На странице обсуждения могут быть пояснения. |
eo:Priono hu:Prion ia:Prion lt:Prionas
- ↑ Galkin AP, Mironova LN, Zhuravleva GA, Inge-Vechtomov SG. (2006). "Yeast prions, mammalian amyloidoses, and the problem of proteomic networks". Genetica 42 (11): 1558. PMID 17163073.
- ↑ 2000-09-22, Normal Function of Prions, Statement to the BSE Inquiry