Фармакогенетика

Материал из свободной русской энциклопедии «Традиция»
Перейти к: навигация, поиск

Фармакогенетика (др.-греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

Цели и методы фармакогенетики[править]

Фармакогенетика изучает генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ. Эти генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, УДФ-глюкуронилтрансферазы, тиопуринметилтрансферазы, глутатион SH-S-трансферазы и т. д.). В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полиморфизма генов т. н. транспортеров ЛС: транспортеров органических анионов (OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3), транспортеров органических катионов (ОСТ-1) и Р-гликопротеина (MDR1). Ко второй группе отнесены гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы) и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т. д.). Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и тактику ведения пациентов. Поэтому фармакогенетику рассматривают одним из перспективных направлений т. н. персонализированной медицины.

История[править]

Разными авторами дается разная информация о том, кто ввел термин фармакогенетика: по одним источникам это был Vogel F. (1959), по другим - Motulsky AG (1957). С этого времени фармакогенетика прошла ряд условно выделяемых нами этапов:

  • I этап - накопление фармакогенетических феноменов (1932- начало 1960-х);
  • II этап - становление фармакогенетики как фундаментальной науки (начало 1960-х −1990-е годы);
  • III этап - становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, переход от фармакогенетики к фармакогеномике (начало 2000-х годов).

Фармакокинетика[править]

Различия в фармакокинетических параметрах препарата нередко генетически детерминированы. Они приводит к различной концентрации ЛС и их метаболитов в крови и тканях организма.

Wichtige Enzyme des Arzneimittel- bzw. Fremdstoff-Stoffwechsels, mit einem erblichen Polymorphismus
Phase I
Enzym Funktionelle Bedeutung Häufigkeit homozygoter genetischer Varianten* Bedeutung u.a. für folgende Arzneistoffe
Cytochrom P450 (CYP) 1A2 hohe Induzierbarkeit 46 % Clozapin, Imipramin, Koffein, Lidocain, Paracetamol, Theophyllin
CYP2A6 reduzierte Aktivität 1 % Fadrazol, Halothan, Losigamon, Nikotin, Tegafur
CYP2B6 reduzierte Aktivität 2 % Bupropion, Propofol
CYP2C8 reduzierte Aktivität 1,7 % Carbamazepin, Cerivastatin, Paclitaxel, Pioglitazon, Rosiglitazon, Tolbutamid, Verapamil, Warfarin
CYP2C9 reduzierte Aktivität 1–3 % Celecoxib, Clopidogrel, Diclofenac, Fluvastatin, Glibenclamid, Ibuprofen, Losartan, Phenprocoumon, Phenytoin, Piroxicam, Sildenafil, Tolbutamid, Torasemid, Warfarin
CYP2C19 fehlende Aktivität 3 % Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Proguanil, Propranolol, Rabeprazol
CYP2D6 fehlende Aktivität / extrem hohe Aktivität durch Genduplikation 7 % / 2–3 % Ajmalin, Amitriptylin, Carvedilol, Codein, Flecainid, Fluoxetin, Galanthamin, Haloperidol, Metoprolol, Mexiletin, Ondansetron, Propafenon, Tamoxifen, Timolol, Tropisetron
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 Aktivitätsabschwächung Expression von CYP3A7 beim Erwachsenen mehrere, teils seltene Mutationen Chinidin, Cyclosporin A, Cortisol, Dapson, Diltiazem, Erythromycin, Lidocain, Midazolam, Nifedipin, Paclitaxel, Sildenafil, Simvastatin, Tacrolimus, Triazolam, Verapamil, Zolpidem
Flavinabhängige Monooxygenase 3 (FMO3) verminderte Aktivität 9 % Perazin, Sulindac, Albendazol, Benzydamin
Butyrylcholinesterase (BCHE) verminderte Aktivität 0,03 % Succinylcholin
Dihydropyrimidindehydrogenase (DPYD) verminderte Aktivität < 1 % 5-Fluoruracil
Phase II
Enzym Funktionelle Bedeutung Häufigkeit homozygoter genetischer Varianten* Bedeutung u.a. für folgende Arzneistoffe
Arylamin-N-Acetyltransferase 2 (NAT2) langsame Acetylierer 55 % Isoniazid, Hydralazin, Dapson, Sulfonamide, Procainamid
Uridin-Diphosphat-Glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) reduzierte Aktivität 10,9 % Irinotecan
Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1) fehlende Aktivität 55 % Disposition zu Harnblasenkarzinom
Catechol-O-Methyltransferase (COMT) verminderte Aktivität 25 % Estrogene, L-Dopa, a-Methyldopa, Amphetamin
Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) fehlende Aktivität 0,3 % Azathioprin, 6-Mercaptopurin

* Häufigkeit auf homozygoten Genotyp unter Kaukasiern bezogen. Tabelle nach Kirchheiner, 2003.


См. также[править]

Литература[править]

На русском языке[править]

  • Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие/ Под ред. академика РАМН В. Г. Кукеса и академика РАМН Н. П. Бочкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 248 с.: ил.
  • Середенин С. Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: МИА, 2004. — 303 с.
  • Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. — Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1984.- 248 с.
  • Лильин Е. Т. Введение в современную фармакогенетику. -М.: Медицина. 1984. 160 с.
  • Скакун Н. П. Клиническая фармакогенетика. -Киев: Здоровье. −1981. −200 с.
  • Скакун Н. П. Основы фармакогенетики. -Киев: Здоровье. −1976. −259 с.

На английском языке[править]

  • Abbott A. With your genes? Take one of these, three times a day. Nature 2003;425:760-762.
  • Evans WE and McLeod HL. Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects. New Engl J Med 2003;348:358-349.
  • Phillips KA, Veenstra DL, Oren E, Lee JK, Sadee W. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review. JAMA 2001;286:2270-2279.
  • Weinshilboum R. Inheritance and Drug Response. New Engl J Med 2003; 348:529-537.
  • Ingelman-Sundberg M, Rodrquez-Antona C, Pharmacogenetics of drug-maetabolizing enzymes: implications for a safer and more effective drug therapy. Phil Trans R Soc B 360:1563-1570 2005
  • Lazarou, J, Pomeranz BH, Corey PN, Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205

Ссылки[править]

Разделы генетики
Классическая генетика  • Популяционная генетика  • Количественная генетика  • Молекулярная генетика  • Медицинская генетика
Родственные статьи: Геномика  • Генная инженерия  • Фармакогенетика