Морфин

Морфин

Наименование по ИЮПАК:

7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol

Номер CAS:

57-27-2

Химическая формула:

C₁₇H₁₉NO₃

Отн. молек. масса:

285,4 а.е.м.

Термодинамика:

Состояние (ст. усл):

Твёрдое тело

Теплота испарения:

(?)

Морфин (основание)

Морфин (трёхмерная структура)

Модель молекулы морфина

Морфин (новолат.; устаревший вариант названия — морфий) — один из главных алкалоидов опия, содержится в маке снотворном (Papaver somniferum).

История

Впервые морфин был выделен немецким фармакологом Фридрихом Сертюнером из опиума в 1804 году. Именно Ф. Сертюнер дал морфину его название по имени бога сновидений в греческой мифологии — Морфея, сына Гипноса, бога сна.

Морфин был первым алкалоидом, полученым в очищенном виде. Однако распространение морфин получил после изобретения инъекционной иглы в 1853 году. Он использовался (и продолжает использоваться под строгим контролем) для облегчения боли. Кроме того, его применяли в качестве «лечения» опиумной и алкогольной зависимости. Широкое прменение морфина во время Американской гражданской войны, согласно предположениям, привело к возникновению «армейской болезни» (морфиновой зависимости) у более 400 тысяч человек.

В 1874 году из морфина синтезировали диацетилморфин, более известный как героин.

Физико-химические свойства

Морфин принадлежит к группе морфинановых алкалоидов, к группе изохинолиновых алкалоидов. Химическая формула: C₁₇H₁₉NO₃

Номенклатура ИЮПАК: 7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol

Регистрационный номер CAS: 57-27-2

Молекула морфина имеет 5 асимметричных атомов углерода. Поэтому у морфина есть много изомеров, в том числе α, β и γ-изомеры. Физические свойства изомеров несколько различаются, особенно — показатели оптического вращения

Молекулярная масса: 285,4 а.е.м.

Растворимость:

• вода (20 °C) — 1:5000
• вода (100 °C) — 1:500
• диэтиловый эфир — 1:7630
• диэтиловый эфир, насыщенный водой — 1:10600
• бензол — 1:1600
• хлороформ — 1:1500
• этанол (20 °C) — 1:250
• этанол (100 °C) — 1:13

Широко применяемые производные морфина

• CAS 6009-81-0 — морфина моногидрат (morphine monohydrate)
• CAS 52-26-6 — морфина гидрохлорид (anhydrous morphine HCl), его водные растворы используются под названием «морфий»
• CAS 6055-06-7 — морфина гидрохлорид тригидрат (morphine HCl trihydrate)
• CAS 64-31-3 — морфина сульфат (anhydrous morphine SO₄)
• CAS 6211-15-0 — морфина сульфат гидрат (morphine SO₄ hydrate)
• CAS 302—31-8 — морфина тартрат (anhydrous morphine tartrate)
• CAS 6032-59-3 — морфина тартрат тригидрат (morphine tartrate trihydrate)
• CAS 41372-20-7 — апоморфин (apomorphine)
• CAS 76-58-4 — этилморфин, или дионин (ethylmorphine)
• CAS 76-57-3 — метилморфин, или кодеин (methylmorphine)
• CAS 561-27-3 — диацетилморфин, или героин (diacetylmorphine)
• Дилаудид
• Анторфин

Морфин довольно легко окисляется, образуя т. н. ψ-морфин.

Свойства моногидрата морфина

Моногидрат морфина

Бесцветные призматические кристаллы, горького вкуса.

Химическая формула: C₁₇H₂₁NO₄ (по системе Хилла)

Молекулярная масса: 303,37 а.е.м.

Температура плавления: 254 °C

Плотность: 1,317 (20 °C, г/см3)

Растворимость:

• бензол (20 °C) — 1:1600
• вода (20 °C) — 1:4000 (0,03 г/100 г воды)
• вода (100 °C) — 1:500
• диэтиловый эфир (20 °C) — 1:10000
• хлороформ (20 °C) — 1:1500
• этанол (20 °C) — 1:250
• этанол (25 °C) — 1:160

Физические свойства морфина гидрохлорида

• Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок; слегка желтеющий или сереющий при хранении.
• Медленно растворим в воде, трудно растворим в спирте (1:50). Несовместим со щелочами. Растворы стерилизуют при +100 °C в течение 30 мин, для стабилизации прибавляют 0,1 н. раствор хлористоводородной кислоты до рН 3,0—3,5.
• Удельное вращение водного раствора −97…-99 (2 %).

Синтез

Полный синтез морфина осуществлен лишь в 1952 году, но его длительность и сложность (первоначально было включено 17 стадий) делает нецелесообразным его коммерческую реализацию. В настоящее время предложено несколько различных методов синтеза, но природный морфин по-прежнему дешевле синтетического.

Обнаружение морфина

Этот раздел статьи ещё не написан. Согласно замыслу одного из участников «Традиции», на этом месте должен располагаться раздел, посвящённый реакциям, которые производятся для обнаружения морфина[3]. Вы можете помочь проекту, написав этот раздел.

Природные источники и извлечение

Морфин и другие морфиновые алкалоиды встречаются в растениях рода мак, стефания, синомениум, луносемянник. Реже они встречаются в родах кротон, коккулюс, триклизия, окотея.

Основной путь биосинтеза морфина в растении:

L-тирозин — L-ДОФА — ретикулин — салутаридин — тебаин — кодеин, превращения происходят под действием соответствующих ферментов.

Получают морфин практически только из застывшего млечного сока (опия), выделяющегося при надрезании незрелых коробочек опиумного мака. Содержание морфина в сыром опии достигает 10-20 %, минимальные концентрации — около 3 %. В других сортах мака морфина меньше, но полностью избавиться от него удалось только методами генетической инженерии в 2006 году, когда в Индии получили «безморфиновый мак».^{[Источник?]}

Для выделения морфина из биологического материала используют методы, основанные на изолировании водой, подкисленной серной или щавелевой кислотой. Также применяют изолирование морфина спиртом, подкисленным щавелевой кислотой.

Фармакологические свойства

В медицине применяют производные морфина, в частности, гидрохлорид (для инъекций) и сульфат (в качестве перорального препарата) как болеутоляющее (анальгетик, слабый анестетик, успокаивающее) лекарственное средство. Морфин cпособен эффективно подавлять ощущение сильной физической боли и боли психогенного происхождения. Обладает также седативной активностью, подавляет кашлевой рефлекс.

Фармакодинамика

Морфин является основным представителем группы опиоидных наркотических аналгетиков. Он используется не в виде морфина-основания, а в виде более растворимых комплексов — «солей», преимущественно в виде хлористоводородного морфина. Отличается сильным болеутоляющим действием, наиболее эффективен в отношении рецепторов т. н. медленной боли. Понижая возбудимость болевых центров, он оказывает также противошоковое действие при травмах.

В больших дозах вызывает снотворный эффект, который более выражен при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями.

Морфин вызывает выраженную эйфорию, и при его повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм).

Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, понижает суммационную способность ЦНС, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств. Он понижает возбудимость кашлевого центра.

Морфин вызывает также возбуждение центра блуждающих нервов с появлением брадикардии. В результате активации нейронов глазодвигательных нервов под влиянием морфина у людей появляется миоз. Эти эффекты снимаются атропином или другими холинолитиками.

Рвота, которая может наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Морфин угнетает рвотный центр, поэтому повторные дозы морфина и рвотные средства, вводимые после морфина, рвоты не вызывают.

Под влиянием морфина повышается тонус гладкой мускулатуры внутренних органов. Наблюдается повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта, повышается тонус мускулатуры антральной части желудка, тонкого и толстого отделов кишечника, ослабляется перистальтика, замедляется продвижение пищевых масс, что приводит к развитию запора. Отмечается спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Повышается тонус сфинктеров мочевого пузыря. Может увеличиться тонус мускулатуры бронхов с развитием бронхиолоспазма.

Под влиянием морфина тормозится секреторная активность желудочно-кишечного тракта. В связи со стимуляцией выделения антидиуретического гормона возможно уменьшение мочеотделения. Морфин также симулирует выделение пролактина, но угнетает секрецию ЛГ, ФСГ, АКТГ, гидрокортизона.

Морфин оказывает угнетающее действие на кашлевой центр, из-за чего ранее опиумный сок использовали как противокашлевое средство (героин - производное морфина, легко проникающее в ЦНС, еще совсем недавно использовали как противокашлевое средство, в частности от компании Bayer; в настоящее время из опиатов для данных целей используется лишь кодеин).

Основной обмен и температура тела под влиянием морфина понижаются.

Характерным для действия морфина является угнетение дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы обеспечивают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением лёгочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания типа Чейна—Стокса и последующую остановку дыхания.

Возможность развития наркомании и угнетение дыхания являются крупными недостатками морфина, ограничивающими в ряде случаев использование его мощных аналгезирующих свойств.

Фармакокинетика

Морфин быстро всасывается как при приёме внутрь, так и при подкожном введении. Действие развивается через 10—15 мин после введения под кожу и через 20—30 мин после перорального введения. Действие однократной дозы продолжается 3—5 ч.

Выделяется из организма в основном с мочой, в виде коньюгата неустановленного состава.

Показания к применению

Применяют морфин как болеутоляющее средство при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.), при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, при бессоннице, связанной с сильными болями, иногда при сильном кашле, сильной одышке, обусловленной острой сердечной недостаточностью.

Для обезболивания родов морфин обычно не применяют, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорождённого.

Морфином иногда пользуются в рентгенологической практике при исследовании желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря. Введение морфина повышает тонус мышц желудка, усиливает его перистальтику, ускоряет его опорожнение и вызывает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом. Это способствует выявлению язвы и опухолей желудка, язвы двенадцатиперстной кишки. Вызываемое морфином сокращение мышцы сфинктера Одди создаёт благоприятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря (см. также Ацеклидин, Метоклопрамид).

Форма выпуска

Формы выпуска: таблетки по 0,01 г; 1 % раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл.

Способ применения

Назначают морфин под кожу (взрослым обычно по 1 мл 1 % раствора), внутрь (0,01—0,02 г в порошках или в каплях). Детям старше 2 лет назначают в зависимости от возраста по 0,001—0,005 г на приём. Детям в возрасте до 2 лет морфин не назначают.

Внутрь	Подкожно	Внутривенно	Перидурально	Интратекально
1 мг/кг	0,50 мг/кг	0,3 мг/кг	0,1 — 0,05 мг/кг	0.02 — 0.005 мг/кг

При применении морфина возможны тошнота, рвота, угнетение дыхания и другие побочные явления, связанные с особенностями его влияния на разные органы и системы организма (см. ранее). Для уменьшения побочных явлений часто назначают вместе с морфином атропин, метацин или другие холинолитики.

Высшие дозы для взрослых (внутрь и под кожу): разовая 0,02 г, суточная 0,05 г.

В последние годы при наличии у больных острых и хронических болей стали назначать морфин (и другие опиаты) эпидурально. Вводят (с соблюдением необходимых при этом способе введения мер предосторожности) 0,2—0,3—0,5 мл 1 % раствора морфина в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Эффект проявляется через 10—15 мин; через 1—2 ч наблюдается сильно выраженный болеутоляющий эффект, сохраняющийся в течение 8—12 и более часов.

Имеются данные о применении эпидуральной аналгезии морфином у больных с острым инфарктом миокарда. Вводили первоначально 4 мг морфина в 8 мл изотонического раствора натрия хлорида, затем 2,5 мг морфина в 8 мл изотонического раствора в течение 7 дней. Наблюдали улучшение клинической картины и ограничение зоны некроза.

Наряду с солянокислым морфином применяют также и сульфат морфина в качестве перорального средства.

Противопоказания

Морфин противопоказан при общем сильном истощении, недостаточности дыхательного центра.

• Острое угнетение дыхания.
• Повышенное внутричерепное давление, в том числе при травмах головы (при повышении pCO2 из-за угнетения дыхательного центра).
• Острый панкреатит вследствие спастического воздействия морфина на сфинктер Одди.
• Хроническая почечная недостаточность (из-за счет накопления выводимого в норме почками метаболита — 6-глюкуронида морфина).

Побочное действие

Морфин является опиоидным наркотиком. Морфин и его производные вызывают эйфорию. Морфиновая наркомания характеризуется выраженным снижением чувствительности организма, требующем приёма всё больших и больших доз, которые постепенно могут превышать смертельныую для здорового человека дозу. Морфин также используется как сырьё для производства более сильного наркотика — героина.

При регулярном приеме морфин и его производные довольно быстро вызывают сильную психологическую и физическую зависимость. Это связано с тем, что некоторые части молекул морфина очень похожи на фрагменты эндорфинов. В обычной жизни эндорфины вырабатываются нервной системой и регулируют эмоциональную и интеллектуальную деятельность человека.

Кроме того, морфин вызывает побочные эффекты, связанные со снижением двигательной способности кишечника (запоры).

Осторожность необходима при применении морфина у больных старческого возраста (замедлены обмен и выведение морфина; наблюдается более высокое содержание морфина в плазме крови).

Современные данные клинических исследований и доказательная медицина

В рандомизованном двойном слепом перекрестном исследовании, выполненном в Берне, Швейцария, у 39 пациентов, принимающих инъекционные наркотики, морфин показал более выраженные побочные эффекты, нежели героин в эквипотентных дозах при использовании в качестве средства для предотвращения абстиненции.

Токсикология

Морфинизм

Морфиновая наркомания (морфинизм) появилась вскоре после того, как был изобретён метод применения морфия путём подкожного впрыскивания. Том де Квинси оставил эссе "Исповедь англичанина-опиомана" (1822), в котором подробно описал, как развивается морфиновая наркотическая зависимость. В конце XIX века немецкие солдаты и офицеры, возвращавшиеся с франко-прусской войны 1870-1871 года оказывались морфинистами едва ли не в половине случаев. Многие солдаты в условиях военных действий кололи себе морфин, ставший в то время доступным и модным стимулирующим и успокаивающим средством. В 1879 году в одной из работ появилось описание болезни, получившей название "солдатской". В то время почти любые болезни в американской армии лечили опием. В 1880 году, на международной конференции, было заявлено о появлении новой болезни "наркомания", вызванной злоупотреблением наркотическими веществами.

В начале ХХ века многие врачи становились морфинистами. Во врачебной среде существовало мнение, что врач, понимающий пагубность морфинизма, способен при необходимости самостоятельно применить морфий для себя, избегая пагубного пристрастия благодаря информированности. Практика показала, что мнение это было ошибочным. Михаил Булгаков (автор рассказа "Морфий") некоторое время был морфинистом, однако полностью излечился от наркомании благодаря самоотверженой помощи своей первой жены...^{[Источник?]}

Немало творческих личностей скатывались в западню морфинизма. Так, Эдит Пиаф в конце жизни была вынуждена прибегать к инъекциям даже во время своих выступлений!

К числу жертв морфия можно отнести Владимира Высоцкого. До синтеза героина морфин был наиболее распространённым наркотическим анальгетиком в мире. Даже в настоящее время при невозможности достать героин, первое, что ищут героин-зависимые наркоманы — морфин.^{[Источник?]}

Острая токсичность морфина

Летальная доза морфина для некоторых способов введения

Вид животных	Способ применения	LD50 мг/кг
Крысы	внутрь	170
	внутривенно	46
Мыши	внутрь	670
	внутривенно	200
Собаки	внутривенно	316

Действия при отравлении морфином

При отравлении морфином используют антагонисты опиоидных рецепторов, в частности — налорфин (агонист-антагонист) и налоксон (антагонист). Благодаря конкуренции за рецепторы, налорфин уменьшает проявления всех эффектов морфина — эйфорию, тошноту, головокружение, восстанавливает нормальное дыхание.

Законодательное регулирование. Хранение и правила отпуска

Хранение: список А. В защищённом от света месте с соблюдением правил хранения наркотических веществ.

Отпуск и применение в разных странах

• В Англии — Class A в соответствии с en:Misuse of Drugs Act 1971.

• В США — en:Schedule II в соответствии с en:Controlled Substances Act.

• В Канаде — en:Schedule I в соответствии с en:Controlled Drugs and Substances Act.

• В Австралии — en:Schedule 8 в соответствии с en:Therapeutic Goods Act 1989 (2003).

• В международном обороте морфин относится к первому списку en:Single Convention on Narcotic Drugs.

Судебно-медицинская экспертиза

Причинами проведения судебно-медицинской экспертизы могут быть острые отравления и морфинизм. Острые отравления морфином возможны при передозировке, с целью самоубийства или при ошибочном введении вместо другого лекарственного средства.

Летальная суточная доза морфина для взрослого составляет 0,1-0,5 г. При морфинизме смертельная доза может возрастать до 3-4 г вследствие развития привыкания.

В случае отравления морфином при судебно-медицинском исследовании трупа наблюдаются разлитые обильные трупные пятна синюшно-красного цвета, сужение зрачков (может и не сохраняться), цианоз слизистых оболочек. При аутопсии обнаруживают венозное полнокровие внутренних органов; гистологически отмечаются признаки циркуляторных расстройств, в частности субсерозные кровоизлияния и признаки полнокровия.

Выявление морфина в биологическом материале

Морфин не разрушается в тканях и органах в течение длительного времени. При судебно-химическом исследовании его возможно обнаружить через несколько месяцев после захоронения. Для судебно-химического анализа используют кровь и мочу, а также желудок, части тонкого кишечника с содержимым, ткани печени, селезенки, почки, легких, головного и спинного мозга.

Качественное обнаружение морфина в биологическом материале проводят при помощи некоторых реактивов, для которых характерны цветные реакции при взаимодействии с морфином: реактив Марки (для алкалоидов опия, раствор формальдегида в концентрированной серной кислоте); реактив Манделина (раствор ванадата натрия в концентрированной серной кислоте).

Реактив Марки образует красно-фиолетовое окрашивание в присутствии морфина, этой реакцией можно обнаружить до 0,05 мкг вещества в пробе. Реактив Манделина дает фиолетовое или бледно-розовое окрашивание.

Для отличия морфина от кодеина и других подобных ему алкалоидов (за исключением героина) используют хлорид окисного железа. При наличии морфина в нейтральном растворе при добавлении этого реактива раствор окрашивается синим.

Количественное определение морфина производят при помощи колориметрии.

Ссылки

• Морфин
• Свойства производных морфина
  • Свойства моногидрата морфина
• Palliativedrugs.com Онлайн формулы и бюллетень по паллиативной терапии.
• Морфин повреждает естественные "тормоза" головного мозга

См. также

• Опиоиды
• Героин
• Опиум
• Психоактивные лекарственные средства